港科大（廣州）楚夏昆課題組基於多尺度模擬揭示凝縮蛋白「安全帶」介導的DNA捕獲機制
近日，香港科技大學（廣州）功能樞紐先進材料學域楚夏昆助理教授課題組圍繞染色體結構維持複合物（Structural Maintenance of Chromosomes, SMC）中DNA如何被捕獲與鎖定這一關鍵生物物理問題，發展並應用了一種基於AlphaFold預測信息的構象分析新方法，並結合全原子與粗粒化多尺度分子動力學模擬，系統重建了DNA進入並被凝縮蛋白的「安全帶（safety belt）」穩定包裹的完整動力學過程。相關研究成果發表於國際知名期刊《Nature Communications》，香港科技大學（廣州）為論文第一單位。
如何快速簡單地理解這項研究成果？我們不妨打個比方：如果把細胞分裂時DNA的壓縮過程比作一場極限環球旅行前的打包挑戰，那麼凝縮蛋白（condensin）就是那位經驗豐富的行李打包員。它通過一種叫「環擠出」的高超手法，將長達兩米的DNA鏈條，有條不紊地摺疊進微米級的「旅行箱」（細胞核）中。
凝縮蛋白在打包DNA時，有一個秘密武器——「安全帶（safety belt）」。過去，科學家認為DNA只是被這條「安全帶」簡單綁住的「行李」。但楚夏昆助理教授課題組發現，DNA並不是被動等待打包的「行李」，而更像是一位「智能引導員」，它會主動指揮凝縮蛋白手中的「安全帶」何時該鬆開、何時該扣緊：當DNA位於安全帶外側時，它會巧妙地將「安全帶」的卡扣頂開，主動引導自己滑入；而一旦進入環內，DNA又立刻化身「穩定器」，反向扣緊卡扣，把自己牢牢鎖住。
這項研究不僅解釋了凝縮蛋白這個「打包員」的精細工作原理，更提出了一個顛覆性的觀點：在生命分子機器的工作中，底物（DNA）本身就是一個關鍵的活性調控因子。這為理解其他類似分子機器（如與癌症相關的黏連蛋白）提供了全新的視角——它們可能都採用類似的「底物引導」機制。
文章題目
DNA actively regulates the 「safety-belt」 dynamics of condensin during loop extrusion
作者信息
楚夏昆助理教授課題組博士生陳錦裕為論文第一作者，楚夏昆助理教授為論文通訊作者。
論文鏈接
https://doi.org/10.1038/s41467-025-68239-6
資助致謝：
本研究工作得到了國家自然科學基金青年項目（C類）和面上項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金面上項目、廣東省項目資助。特別感謝香港科技大學（廣州）的綠色e材料實驗室（GeM）和智能計算中心提供的計算支持。
研究介紹
凝縮蛋白（condensin）與黏連蛋白（cohesin）等SMC複合物通過ATP依賴的環擠出機制，主動重塑染色體的三維結構，是基因組摺疊的核心引擎。在這一過程中，DNA能否被高效捕獲並穩定錨定，是決定環擠出效率與方向性的關鍵控制點。結構生物學研究雖已揭示，酵母condensin中的Ycg1–Brn1亞基形成了一個精巧的「安全帶」結構作為DNA的結合位點，但這個「安全帶」是如何動態開合以實現DNA捕獲的，其分子機制長期以來懸而未決。本研究通過整合AI結構預測和多尺度分子動力學模擬，揭示了DNA在這一過程中並非被動的「乘客」，而是扮演着主動調控的「雙重」角色：當DNA位於「安全帶」之外時，它會像一把鑰匙，主動誘導「安全帶」的「鎖扣」打開；而一旦進入環內，它又會反過來成為「穩定器」，促使「鎖扣」關閉並將自身牢牢鎖住。這一發現不僅闡明了DNA進入並被拓撲捕獲的完整動態路徑，更揭示了condensin在捕獲速度與結合穩定性之間取得精妙平衡的分子基礎，為理解染色體高級結構的動態組裝提供了全新的視角。
研究結果
本研究結合AI結構預測與多尺度分子模擬，構建了一套從結構預測到動力學機制解析的完整研究框架。研究團隊基於AlphaFold3對凝縮蛋白「安全帶」的DNA未結合態（US）和結合態（BS）結構進行了多次獨立預測。在此基礎上，進一步開發並利用AlphaFold輸出的預測置信度信息（pLDDT與PAE），提出以有效應變（effective strain）作為量化指標，用於刻畫不同功能態下安全帶局部構象柔性與穩定性的變化。結合全原子分子動力學模擬，證實了AlphaFold預測得到的關鍵柔性區域及突變效應的真實性。為捕捉DNA進入「安全帶」這一跨時間、跨空間尺度的動力學過程，進一步採用粗粒化分子動力學模擬，直接觀測到了DNA主動調節、進入並最終被「安全帶」穩定捕獲的全過程。多尺度模擬結果揭示，DNA進入安全帶並非一步完成，而是經歷了一系列有序的中間狀態。研究識別出四個關鍵構象態：DNA未結合態（US）、DNA位於安全帶外側的中間態（ISout）、DNA進入安全帶內部的中間態（ISin），以及最終的穩定結合態（BS）。研究發現，DNA在捕獲過程中發揮了雙重調控作用：當DNA位於安全帶外部時，其靜電作用促進安全帶的打開；而當DNA進入安全帶內部後，又反過來穩定安全帶閉合併增強鎖定。這一機制解釋了凝縮蛋白在環擠出過程中實現穩定DNA捕獲與定向運動的結構基礎。值得注意的是，基於AlphaFold的PAE信息提取的構象柔性變化趨勢，與全原子及粗粒化分子動力學模擬結果高度一致，表明合理解讀AlphaFold預測的不確定性信息，可為蛋白質構象動力學研究提供可靠線索。
研究意義
本研究從分子動力學層面闡明了凝縮蛋白（condensin）「安全帶」捕獲DNA的完整動力學過程，並首次揭示了DNA在其中扮演了主動調控角色，而非被動底物。研究發現，通過靜電相互作用以及非共價相互作用等的精妙協同，DNA能夠智能地扮演「雙重」角色：在環外誘導安全帶打開，進入環內則反向促進其關閉與穩定。這一發現提出了一個關於DNA捕獲效率的「動力學平衡」新模型，為理解SMC複合物如何實現高效穩定的染色體環擠出提供了關鍵理論基礎。鑒於condensin等SMC複合物功能異常與腫瘤及發育疾病密切相關，本研究為理解相關疾病的分子起源提供了重要線索。最後，該工作也展示了AlphaFold與多尺度分子模擬深度結合，在解析複雜生物大分子動態功能機制方面的巨大潛力，為該領域的研究提供了強有力的範式。
作者介紹
第一作者：
陳錦裕，香港科技大學（廣州）功能樞紐先進材料學域23級博士研究生。博士期間在楚夏昆助理教授指導下，主要通過多尺度建模、增強採樣算法和分子動力學模擬等手段，系統研究生物大分子相互作用的動力學與熱力學機制。
第二作者：
奉賜波，香港科技大學（廣州）功能樞紐先進材料學域23級博士研究生。博士期間在楚夏昆助理教授的指導下，主要聚焦於通過粗粒化建模與分子動力學模擬的手段，研究蛋白質與染色質等生物大分子的結構和動力學及其與生物功能之間的聯繫。
通訊作者：
楚夏昆，香港科技大學（廣州）助理教授。本科畢業於吉林大學物理學院，在吉林大學獲得理論物理學博士學位。隨後在西班牙馬德里高等納米研究所生物物理系和美國紐約州立大學石溪分校化學系從事博士後研究工作。2022年8月加入香港科技大學（廣州）功能樞紐先進材料學域，擔任助理教授。至今，以第一作者和通訊作者（含共同）在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A、Phys. Rev. Lett.、Nat. Commun.、Appl. Phys. Rev.、Adv. Sci.、eLife等雜誌上發表學術論文30多篇，參與撰寫書籍章節2部。承擔國家、省市級項目9項，擔任中國生物信息學學會（籌）生物分子結構預測與模擬專業委員會委員和J. Mol. Cell Biol.等多個雜誌的學術編委。
香港科技大學（廣州）楚夏昆課題組誠邀有志從事生物物理研究的博士研究生加盟。
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