說句話，AI生成蛋白質！港科大（廣州），Nature+1

如果只需要對人工智能說一句：

「我想要一種能降解塑料的酶。」

它能否據此設計出一條在實驗室里真正發揮作用的蛋白質序列？

長期以來，設計具有特定功能的蛋白質，往往需要研究者先從天然蛋白質中尋找原型，再進行反覆改造與實驗篩選。即使藉助人工智能，也常常需要將功能需求進一步轉化為蛋白質結構、氨基酸位點等專業設計條件。從「我希望蛋白質做什麼」到「怎樣獲得這樣的蛋白質」，中間仍有不小的距離。

由香港科技大學（廣州）盧泓遠團隊聯合西湖大學原發傑團隊、劉建明團隊、中國科學院深圳先進技術研究院司同團隊合作開發並驗證的蛋白質設計基礎模型Pinal解決了這一難題：只需輸入一段描述目標功能的文字，模型便能生成候選蛋白質序列，供後續篩選和實驗驗證。

10月21日，相關成果以「Programmable design of functional proteins from natural language」（基於自然語言的功能蛋白質可編程設計）為題在國際頂級學術期刊《自然》（Nature）發表。

盧泓遠（中）團隊成員：鄧顯君（左一）、馬曉驍（左二）游世洋（右二）、余樂彤（右一）

研究中，合作團隊成功獲得了能夠發出綠色熒光的蛋白質、能夠降解PET塑料的水解酶、具有催化活性的醇脫氫酶，以及可以在多酶固碳體系中發揮作用的H蛋白。其中，一種由Pinal設計的 H蛋白在未經迭代實驗優化的情況下，使體系中的甘氨酸產量達到使用天然大腸桿菌H蛋白時的1.7倍。

港科大（廣州）盧泓遠團隊在國際頂尖期刊《自然》（Nature）上發表最新研究成果。

香港科技大學（廣州）盧泓遠課題組博士生游世洋為論文共同第一作者，盧泓遠助理教授為共同通訊作者。生命科學與生物醫學工程學域‌（BSBE）博士生馬曉驍、鄧顯君和余樂彤參與了該項研究，並共同署名為論文作者。

共同第一作者：

西湖大學 戴楓源、香港科技大學（廣州）游世洋（按論文署名順序）

共同通訊作者：

西湖大學原發傑、香港科技大學（廣州）盧泓遠、西湖大學劉建明、中國科學院深圳先進技術研究院司同

論文鏈接：www.nature.com/articles/s41586-026-11205-z

Pinal網頁服務：www.denovo-pinal.com

開源代碼：GitHub — Denovo-Pinal

從藍圖到細節，讓AI理解蛋白質的需求

蛋白質是生命活動中的「分子機器」：有的催化化學反應，有的轉運物質，有的能夠發出熒光，能夠根據需求設計不同功能的蛋白質，對於綠色製造、生物催化以及生物技術開發具有重要意義。

近年來，人工智能顯著拓展了蛋白質設計的可能性，但「描述功能」與「指定分子設計條件」仍是兩件不同的事。例如，要求設計一種PET塑料降解酶，並不會直接告訴模型蛋白質應該如何摺疊、哪些氨基酸參與催化，以及這些部分如何協同工作。

Pinal的目標，就是讓自然語言直接成為蛋白質設計的起點。然而，從文字直接生成蛋白質序列並不容易。合作團隊發現，相較於一步到位地預測氨基酸序列，先利用文字生成蛋白質結構表示，再在結構的基礎上設計序列，是一條更易學習、也更有效的路徑。這有點像製造一台機器，先根據用途繪製整體藍圖，再確定每一個零件如何安排。

Pinal 以蛋白質結構為中間橋樑，將自然語言描述轉化為候選氨基酸序列（來源：論文 Fig. 1）。

支撐這一過程的是大規模數據與模型訓練。團隊構建了包含17億組蛋白質—文本配對的合成數據集，覆蓋約1.35億條不同的蛋白質序列及其結構，最終訓練出擁有約160億參數的Pinal模型。

計算評測顯示，隨着訓練數據和模型規模增大，生成蛋白質與功能描述的匹配程度以及預測摺疊質量持續改善。模型還能夠生成具有一定序列多樣性和預測結構新穎性的候選蛋白質，為進一步開展實驗提供更多選擇。

從計算設計到實驗驗證，讓生成的蛋白質真正發揮功能

蛋白質設計的計算預測只是第一步。模型生成的序列能否正確表達、形成適當結構，並在實驗中發揮功能，才是這項研究的「終極考官」。

研究團隊選擇了四類代表不同功能和應用場景的蛋白質，全部以文字描述作為輸入，再通過計算篩選確定候選序列，逐步確認其性能。

第一類，是可用於熒光標記的綠色熒光蛋白。

團隊從優先篩選的 29 個候選設計中獲得了具有綠色熒光的 pinalGFP。它表現出與綠色熒光蛋白相符的發光特性；當研究人員改變其發色團形成所需的關鍵氨基酸殘基後，熒光信號隨之消失，為設計蛋白的發光機制提供了實驗支持。

第二類，是能夠降解 PET 塑料的水解酶。

PET 廣泛用於飲料瓶和聚酯材料，其高效降解是塑料循環利用的重要研究方向。研究人員篩選獲得了具有催化活性的 pinalPETase36。該蛋白不僅能夠水解模型酯類底物，還能在特定實驗條件下作用於固體 PET 材料。隨着反應進行，化學分析檢測到了逐漸積累的 PET 降解產物；掃描電子顯微鏡觀察也顯示，經過酶處理的 PET 表面形成了明顯的孔洞和凹坑。

第三類，是具有生物催化價值的醇脫氫酶。

醇脫氫酶能夠催化醇類與醛、酮之間的轉化，在醫藥中間體合成等領域具有應用價值。研究人員在設計提示中並未限定具體亞家族或蛋白質鏈長，最終獲得了5種具有實驗活性的醇脫氫酶，覆蓋短鏈、中鏈及鐵依賴型長鏈等三個不同亞家族。檢驗了模型面對同一功能需求時生成不同分子解決方案的能力。

第四類，是需要與其他酶協同工作的H蛋白。

H 蛋白承擔著反應中間體轉運的任務，不僅需要形成合適的蛋白質結構，還需要經過翻譯後修飾，並與其他酶有效配合。因此，它所檢驗的不只是單個蛋白質能否工作，還包括人工設計的蛋白質能否融入複雜的多酶反應體系。

Pinal 的四類功能設計任務，涉及熒光標記、塑料降解、生物催化與多酶反應體系（來源：論文 Fig. 4）。

「對於人工設計的H蛋白而言，能否與已有酶體系協同工作，是一項更接近實際生物製造需求的考驗。」合作團隊對20個候選H蛋白開展了實驗測試，其中14個能夠可溶表達，5個在重構的體外固碳體系中表現出活性。其中表現最好的設計pinalH02，使甘氨酸最終濃度達到11.1毫摩爾每升，是採用天然大腸桿菌H蛋白作為對應組件時的1.7倍，相當於產量提高約70%。值得注意的是，這一結果來自初輪設計與篩選，尚未對該蛋白開展迭代實驗優化。

進一步的分子動力學模擬提示，pinalH02用來轉運中間體的分子「擺臂」可能更加靈活、更容易伸展，從而有利於反應中間體在不同酶之間傳遞。這一解釋仍有待後續實驗進一步檢驗，但結果已經表明，人工設計的蛋白質有機會在特定反應體系中展現出優於天然對應蛋白的性能。

綠色熒光蛋白、PET水解酶、醇脫氫酶與H蛋白的實驗驗證，以及H蛋白在體外多酶固碳體系中的表現（來源：論文 Fig. 5）。

跨學科合作，讓人工智能設計走進真實生物實驗

這項研究，主要由西湖大學原發傑教授與香港科技大學（廣州）盧泓遠助理教授共同推動，深度融合了人工智能、蛋白質工程與生物催化等多個學科方向。來自兩校和中國科學院深圳先進技術研究院的研究者各展所長：從模型構建、數據擴展、序列生成，到蛋白質表達、催化活性和功能驗證，一環扣一環地咬合——共同把人工智能生成的蛋白質，從計算預測真正帶進了真實生物實驗。

論文的共同第一作者，是西湖大學的戴楓源和香港科技大學（廣州）博士生游世洋。他們做的正是「連接」的工作：把計算生成的候選序列，與可測量的生物學功能有效連接起來，形成從人工智能設計到實驗驗證的跨學科研究閉環。

Pinal所展示的，是一種更加直觀的蛋白質設計方式：研究者從希望實現的功能出發，藉助人工智能生成候選方案，再通過實驗篩選和驗證其實際表現。

當然，自然語言並不意味着可以跳過實驗。現階段，模型對於精確指定熒光波長等細粒度、定量化性質仍有局限，計算篩選也無法完全替代對真實催化活性和反應性能的測定。未來，隨着功能數據更加豐富、人工智能模型與高通量實驗技術進一步結合，自然語言驅動的蛋白質設計有望應用於更廣泛的生物製造需求。

從能發光的蛋白質，到能夠參與塑料降解的酶，再到可嵌入多酶固碳體系的分子組件，這項研究展示了人工智能與生物實驗深度協作的潛力。對於香港科技大學（廣州）而言，這也是面向綠色生物製造與酶工程需求，推動跨學科合作與成果驗證的又一次探索。

本研究獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃、廣東省教育廳相關項目、廣州-香港科技大學（廣州）聯合資助計劃、南沙重點科技項目、浙江省「領雁計劃」、廣東省科技計劃及深圳市科技計劃等支持。研究團隊特別感謝香港科技大學（廣州）生物科學中央研究設施（BioCRF（GZ））及生命科學與生物醫學工程學域（BSBE）生物研究實驗室Bioresearch Lab 在儀器設備、實驗操作和材料表徵等方面提供的支持，並特別感謝生命科學與生物醫學工程學域生物實驗室肖贇君、黃若冬、何苑柔老師們在科研實驗上的協助與支持。

論文第一作者——

游世洋

在讀博士生

港科大（廣州）系統樞紐

生命科學與生物醫學工程學域

游世洋是香港科技大學（廣州）系統樞紐生命科學與生物醫學工程學域三年級博士生，導師為盧泓遠助理教授，目前，他的研究主要聚焦於深度學習輔助蛋白質工程，致力於通過深度學習、分子動力學模擬等技術來推動蛋白與多肽的挖掘、改造和從頭設計。

論文共同通訊作者——

盧泓遠博士

助理教授、博士生導師

香港科技大學（廣州）

生命科學與生物醫學工程學域

大灣區教育融合發展智庫-特邀研究員

盧博士長期從事蛋白質工程、人工智能和合成生物學的前沿交叉領域研究，主要圍繞酶和微生物的改造與應用這一主線，專註於分析理解酶的催化機理和微生物的代謝途徑，開發並利用相關生物化工技術，致力於解決環境、醫藥、能源等領域的具體問題。其研究成果發表在了Nature、Nature Biotech.、Nat. Commun.、PNAS、Trends Biotechnol. 等權威期刊；申請6項國際專利 (已授權一項); 6項國內專利；1項工藝團體標準；1個軟件著作；獲國家自然科學基金委面上項目等11項基金項目支持；斬獲第51屆日內瓦國際發明展金獎；獲得2025年度香港科技大學（廣州）「最美匠心」獎。

課題組目前正積極開展招生工作，並誠聘博士後研究人員。詳細信息請複製課題組網頁鏈接到瀏覽器查看：lulab.hkust-gz.edu.cn