港科大（广州）楚夏昆课题组基于多尺度模拟揭示凝缩蛋白“安全带”介导的DNA捕获机制
近日，香港科技大学（广州）功能枢纽先进材料学域楚夏昆助理教授课题组围绕染色体结构维持复合物（Structural Maintenance of Chromosomes, SMC）中DNA如何被捕获与锁定这一关键生物物理问题，发展并应用了一种基于AlphaFold预测信息的构象分析新方法，并结合全原子与粗粒化多尺度分子动力学模拟，系统重建了DNA进入并被凝缩蛋白的“安全带（safety belt）”稳定包裹的完整动力学过程。相关研究成果发表于国际知名期刊《Nature Communications》，香港科技大学（广州）为论文第一单位。
如何快速简单地理解这项研究成果？我们不妨打个比方：如果把细胞分裂时DNA的压缩过程比作一场极限环球旅行前的打包挑战，那么凝缩蛋白（condensin）就是那位经验丰富的行李打包员。它通过一种叫“环挤出”的高超手法，将长达两米的DNA链条，有条不紊地折叠进微米级的“旅行箱”（细胞核）中。
凝缩蛋白在打包DNA时，有一个秘密武器——“安全带（safety belt）”。过去，科学家认为DNA只是被这条“安全带”简单绑住的“行李”。但楚夏昆助理教授课题组发现，DNA并不是被动等待打包的“行李”，而更像是一位“智能引导员”，它会主动指挥凝缩蛋白手中的“安全带”何时该松开、何时该扣紧：当DNA位于安全带外侧时，它会巧妙地将“安全带”的卡扣顶开，主动引导自己滑入；而一旦进入环内，DNA又立刻化身“稳定器”，反向扣紧卡扣，把自己牢牢锁住。
这项研究不仅解释了凝缩蛋白这个“打包员”的精细工作原理，更提出了一个颠覆性的观点：在生命分子机器的工作中，底物（DNA）本身就是一个关键的活性调控因子。这为理解其他类似分子机器（如与癌症相关的黏连蛋白）提供了全新的视角——它们可能都采用类似的“底物引导”机制。
文章题目
DNA actively regulates the “safety-belt” dynamics of condensin during loop extrusion
作者信息
楚夏昆助理教授课题组博士生陈锦裕为论文第一作者，楚夏昆助理教授为论文通讯作者。
论文链接
https://doi.org/10.1038/s41467-025-68239-6
资助致谢：
本研究工作得到了国家自然科学基金青年项目（C类）和面上项目、广东省基础与应用基础研究基金面上项目、广东省项目资助。特别感谢香港科技大学（广州）的绿色e材料实验室（GeM）和智能计算中心提供的计算支持。
研究介绍
凝缩蛋白（condensin）与黏连蛋白（cohesin）等SMC复合物通过ATP依赖的环挤出机制，主动重塑染色体的三维结构，是基因组折叠的核心引擎。在这一过程中，DNA能否被高效捕获并稳定锚定，是决定环挤出效率与方向性的关键控制点。结构生物学研究虽已揭示，酵母condensin中的Ycg1–Brn1亚基形成了一个精巧的“安全带”结构作为DNA的结合位点，但这个“安全带”是如何动态开合以实现DNA捕获的，其分子机制长期以来悬而未决。本研究通过整合AI结构预测和多尺度分子动力学模拟，揭示了DNA在这一过程中并非被动的“乘客”，而是扮演着主动调控的“双重”角色：当DNA位于“安全带”之外时，它会像一把钥匙，主动诱导“安全带”的“锁扣”打开；而一旦进入环内，它又会反过来成为“稳定器”，促使“锁扣”关闭并将自身牢牢锁住。这一发现不仅阐明了DNA进入并被拓扑捕获的完整动态路径，更揭示了condensin在捕获速度与结合稳定性之间取得精妙平衡的分子基础，为理解染色体高级结构的动态组装提供了全新的视角。
研究结果
本研究结合AI结构预测与多尺度分子模拟，构建了一套从结构预测到动力学机制解析的完整研究框架。研究团队基于AlphaFold3对凝缩蛋白“安全带”的DNA未结合态（US）和结合态（BS）结构进行了多次独立预测。在此基础上，进一步开发并利用AlphaFold输出的预测置信度信息（pLDDT与PAE），提出以有效应变（effective strain）作为量化指标，用于刻画不同功能态下安全带局部构象柔性与稳定性的变化。结合全原子分子动力学模拟，证实了AlphaFold预测得到的关键柔性区域及突变效应的真实性。为捕捉DNA进入“安全带”这一跨时间、跨空间尺度的动力学过程，进一步采用粗粒化分子动力学模拟，直接观测到了DNA主动调节、进入并最终被“安全带”稳定捕获的全过程。多尺度模拟结果揭示，DNA进入安全带并非一步完成，而是经历了一系列有序的中间状态。研究识别出四个关键构象态：DNA未结合态（US）、DNA位于安全带外侧的中间态（ISout）、DNA进入安全带内部的中间态（ISin），以及最终的稳定结合态（BS）。研究发现，DNA在捕获过程中发挥了双重调控作用：当DNA位于安全带外部时，其静电作用促进安全带的打开；而当DNA进入安全带内部后，又反过来稳定安全带闭合并增强锁定。这一机制解释了凝缩蛋白在环挤出过程中实现稳定DNA捕获与定向运动的结构基础。值得注意的是，基于AlphaFold的PAE信息提取的构象柔性变化趋势，与全原子及粗粒化分子动力学模拟结果高度一致，表明合理解读AlphaFold预测的不确定性信息，可为蛋白质构象动力学研究提供可靠线索。
研究意义
本研究从分子动力学层面阐明了凝缩蛋白（condensin）“安全带”捕获DNA的完整动力学过程，并首次揭示了DNA在其中扮演了主动调控角色，而非被动底物。研究发现，通过静电相互作用以及非共价相互作用等的精妙协同，DNA能够智能地扮演“双重”角色：在环外诱导安全带打开，进入环内则反向促进其关闭与稳定。这一发现提出了一个关于DNA捕获效率的“动力学平衡”新模型，为理解SMC复合物如何实现高效稳定的染色体环挤出提供了关键理论基础。鉴于condensin等SMC复合物功能异常与肿瘤及发育疾病密切相关，本研究为理解相关疾病的分子起源提供了重要线索。最后，该工作也展示了AlphaFold与多尺度分子模拟深度结合，在解析复杂生物大分子动态功能机制方面的巨大潜力，为该领域的研究提供了强有力的范式。
作者介绍
第一作者：
陈锦裕，香港科技大学（广州）功能枢纽先进材料学域23级博士研究生。博士期间在楚夏昆助理教授指导下，主要通过多尺度建模、增强采样算法和分子动力学模拟等手段，系统研究生物大分子相互作用的动力学与热力学机制。
第二作者：
奉赐波，香港科技大学（广州）功能枢纽先进材料学域23级博士研究生。博士期间在楚夏昆助理教授的指导下，主要聚焦于通过粗粒化建模与分子动力学模拟的手段，研究蛋白质与染色质等生物大分子的结构和动力学及其与生物功能之间的联系。
通讯作者：
楚夏昆，香港科技大学（广州）助理教授。本科毕业于吉林大学物理学院，在吉林大学获得理论物理学博士学位。随后在西班牙马德里高等纳米研究所生物物理系和美国纽约州立大学石溪分校化学系从事博士后研究工作。2022年8月加入香港科技大学（广州）功能枢纽先进材料学域，担任助理教授。至今，以第一作者和通讯作者（含共同）在Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A、Phys. Rev. Lett.、Nat. Commun.、Appl. Phys. Rev.、Adv. Sci.、eLife等杂志上发表学术论文30多篇，参与撰写书籍章节2部。承担国家、省市级项目9项，担任中国生物信息学学会（筹）生物分子结构预测与模拟专业委员会委员和J. Mol. Cell Biol.等多个杂志的学术编委。
香港科技大学（广州）楚夏昆课题组诚邀有志从事生物物理研究的博士研究生加盟。
关于导师科研情况的详细介绍和联系方式，可以参考：
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